Seorang bayi perempuan bernama Calliope lahir di Detroit pada 1960.
Setelah empat belas tahun menjalani kehidupan sebagai anak perempuan normal, dia berubah menjadi Cal, seorang remaja laki-laki. Bertahun-tahun kemudian, sebagai seorang pria dewasa, Cal Stephanides menuliskan kisah metamorfosisnya untuk dunia.

Untuk menguraikan perbedaan dirinya dari manusia lain, Cal mengajak kita kembali ke masa silam, ke sebuah desa kecil di Asia Minor, menjadi saksi sebuah pembantaian rasial, berhadapan dengan tonggak industrialisasi Amerika, melewati berbagai perubahan zaman yang mencengangkan bersama tiga generasi sebuah keluarga Yunani-Amerika.

Melalui Middlesex, sebuah prosa yang indah, tajam, sekaligus jenaka, Jeffrey Eugenides mengukuhkan diri menjadi salah seorang penulis terbesar pada masa ini.