Tokyo Station berlatar di Jepang pada periode menjelang Perang Dunia II. Tokoh utama, Harry Niles, adalah seorang pria Amerika yang tumbuh di Tokyo sebagai anak pasangan misionaris. Ia menjalani kehidupan di antara dua budaya dan kemudian terlibat dalam dunia bawah tanah Tokyo. Setelah berhadapan dengan seorang samurai bernama Ishigami, hubungan keduanya berkembang menjadi konflik panjang yang berlanjut hingga masa Jepang menyerang Tiongkok dan menjelang serangan terhadap Pearl Harbor. Harry kemudian terlibat dalam dunia spionase dan harus memainkan peran di antara kepentingan Jepang dan Amerika. Novel ini menggabungkan sejarah, politik, spionase, konflik budaya, dan kehidupan Tokyo menjelang perang.