Menceritakan jalinan kasih tragis antara dua insan muda di tanah Padang, Samsulbahri dan Sitti Nurbaya, yang harus terpisah ketika Samsulbahri melanjutkan studi kedokteran ke Batavia. Hubungan mereka hancur akibat jerat utang dan intrik licik saudagar tua yang tamak, Datuk Maringgih, yang memaksa Sitti Nurbaya mengorbankan dirinya dalam pernikahan paksa demi menyelamatkan martabat dan kebebasan sang ayah dari kebangkrutan. Menghadapi kepedihan hidup, racun fitnah, serta pemberontakan bersenjata menentang pajak kolonial, kisah ini menggambarkan benturan keras antara ketiadaan kebebasan individu di bawah belenggu adat lama dan jeratan kapitalisme lintah darat, yang berujung pada kematian dan pengorbanan jiwa demi mempertahankan cinta sejati.