Berlatar tahun 1896 di New York City. Pada suatu malam bulan Maret yang dingin, John Schuyler Moore—seorang reporter New York Times—dipanggil ke kawasan East River oleh sahabat sekaligus mantan teman sekelasnya di Harvard, Dr. Laszlo Kreizler, seorang psikolog atau yang pada masa itu disebut sebagai "alienist" (ahli penyakit jiwa). Di lokasi pembangunan Jembatan Williamsburg yang belum rampung, mereka menyaksikan jasad seorang remaja laki-laki yang dimutilasi secara mengerikan; remaja itu adalah seorang pekerja seks dari salah satu rumah bordil yang terkenal kelam di Manhattan.

Komisaris polisi yang baru menjabat, Theodore Roosevelt, mengambil langkah yang sangat tidak lazim dengan melibatkan kedua pria tersebut dalam penyelidikan kasus pembunuhan ini. Ia mengandalkan kecerdasan Kreizler yang tertutup serta pengetahuan Moore mengenai dunia kriminal bawah tanah New York yang luas. Mereka kemudian dibantu oleh Sara Howard, seorang wanita pemberani dan gigih yang bekerja sebagai sekretaris di kepolisian. Bekerja secara diam-diam (mengingat profesi alienist—dan disiplin ilmu psikologi yang baru muncul saat itu—dipandang dengan skeptisisme oleh masyarakat umum), tim yang tak lazim ini memulai upaya revolusioner dalam bidang kriminologi: menyusun profil psikologis pelaku berdasarkan detail kejahatannya. Penyelidikan berbahaya ini membawa mereka menelusuri masa lalu yang kelam dan pikiran menyimpang seorang pembunuh yang pernah beraksi sebelumnya—dan akan kembali membunuh sebelum perburuan ini berakhir.

Dengan alur cepat dan memikat serta ketepatan detail layaknya karya sejarawan, The Alienist menghidupkan kembali era Gilded Age beserta sisi gelapnya yang tak tersentuh polesan kemewahan: mulai dari rumah petak kumuh yang penuh hama hingga rumah-rumah megah nan mewah, polisi korup dan gangster flamboyan, gedung opera yang megah hingga kedai minuman keras yang suram. Inilah potret New York di masa ketika mempertanyakan keyakinan masyarakat—bahwa seorang pembunuh terlahir demikian adanya dan bukan dibentuk oleh keadaan—bisa berujung pada konsekuensi tak terduga yang mematikan.