Because of Winn-Dixie bercerita tentang India Opal Buloni, seorang anak perempuan berusia sepuluh tahun yang menemukan seekor anjing liar di sebuah supermarket dan menamainya Winn-Dixie. Kehadiran anjing tersebut membuat Opal mulai berteman dengan berbagai orang di kota kecil tempat tinggalnya. Melalui persahabatan itu, Opal perlahan belajar memahami orang lain sekaligus berani membicarakan ibunya yang meninggalkan keluarga ketika ia masih kecil. Kisah ini mengangkat tema persahabatan, keluarga, kehilangan, kesepian, dan proses menerima keadaan dengan sudut pandang anak-anak.